Perusa va ser una residència papal durant molt de temps durant el segle xiii. Cinc papes hi van ser elegits: Honori III (1216-1227), Climent IV (1265-1268), Honori IV (1285-1287), Celestí V (1294) i Climent V (1305-1314).[1] Aquestes eleccions van tenir lloc al Palazzo delle Canoniche al costat de la catedral.
A la catedral es trobaven les tombes d'Innocenci III (1198-1216), Urbà IV (1261-1264) i Martí IV (1281-1285).[1] Aquestes van ser destruïdes per Gérard du Puy, el cardenal-nebot del papa Gregori XI (1370-1378).[2]
Durant el mandat de du Puy com a governador papal durant la Guerra dels vuit sants es va saquejar el lloc de construcció del Duomo per obtenir materials per construir la seva fortalesa privada.[3] Segons Heywood, a causa de la construcció del du Puy, «semblava que semblava que la Cúria papal estava a punt de ser traslladada a Perusa que comerciants estrangers van començar a negociar per al lloguer de tendes i magatzems a la ciutat».[3] La tomba de Benet XI (1303-1304) va ser transferit a l'església deSant Domènec.