Santa Fe Trail var en vigtig og mere end 1.000 kilometer lang amerikansk/mexicansk handelsrute i det centrale Nordamerika mellem Franklin, Missouri og Santa Fe i New Mexico fra 1821 til 1880. Alment benyttet flere år tidligere end Oregon Trail[1] var ruten den første amerikanske vejstrækning vest for Mississippi River af betragtelig længde.[2] Brugt og udbedret af amerikanske styrker under krigen med Mexico i 1846-1847.[2] Efter 1848 rejste immigranter ad ruten på vej mod USA's nyvundne områder i sydvesten.[2] Genstand for kampe under den amerikanske borgerkrig.[2]
Santa Fe Trail påvirkede på mangfoldige måder både USA, det nordlige Mexico og de indfødte befolkninger i de berørte områder.[2]
Ruten blev optaget på USAs liste over National Historic Trails i 1987.[2]