Major League Baseball -kausi 1880 käsitti ainoastaan vuodesta 1876 toimineen National Leaguen. Kauden jälkeen Eastern Championship Associationin mestari Washington Nationals kohtasi NL:n voittaneen Chicago White Stockingsin kahdeksan näytösottelun sarjassa. Nationals voitti otteluista neljä, White Stockings kolme ja kerran päädyttiin tasapeliin.