Major League Baseball -kauden 1921 päätteeksi pelatussa World Series -ottelusarjassa kohtasivat New Yorkin paikalliskilpailijat toisensa. Sarja pelattiin kolmannen kerran peräkkäin paras yhdeksästä -järjestelmällä ja Giants voitti Yankees'in kahdeksassa ottelussa. Yankeesin Babe Ruth paranteli yhden kauden kunnariennätystä kolmannella kaudella peräkkäin, nyt lukemiin 59. Kaikkiaan Ruth löytyi kärkisijalta seitsemästä eri tilastosta. St. Louisin Rogers Hornsby National Leaguen puolella oli liigan tilastokärki yhdeksässä kategoriassa.
Ensimmäinen ja toistaiseksi ainoa suomalaissyntyinen pelaaja esiintyi MLB:ssä. John Michaelson toimi kahdessa ottelussa Chicago White Soxin syöttäjänä.