Debutou no cinema co filme surrealista de terror Eraserhead, ao que seguiron The Elephant Man e Dune, que foi un fracaso de público e crítica. Tras o filme neo-noirVeludo azul, creou xunto con Mark Frost a serie de televisión Twin Peaks. Á parte do filme familiar Unha historia verdadeira, dirixiu filmes que seguían unha estrutura narrativa non linear. Na actualidade algúns dos seus proxectos cinematográficos e de animación son só accesibles a través da súa páxina web de pagamento.[5]
As súas películas tenden a describir pequenas comunidades dos Estados Unidos, como o caso de Twin Peaks ou Veludo azul. Lynch sente tamén predilección polos segredos ocultos dos barrios periféricos dos Ánxeles, retratados en Lost Highway e Mulholland Drive. O son nas súas películas é de grande importancia e por iso cada banda sonora é traballada con esmero. O responsable de conseguir que ese son resulte tan especial é o compositor Angelo Badalamenti, colaborador habitual do director, creador entre outras da banda sonora da serie de televisión Twin Peaks ou da inquietante e perturbadora Lost Highway. Recoñecido admirador de Jacques Tati, Ingmar Bergman ou Werner Herzog,[6] Lynch conseguiu destacarse como un director cun estilo persoal, e constitúe un referente no cine contemporáneo. Veludo azul e Mulholland Drive foron considerados amplamente pola crítica entre os mellores das súas respectivas décadas.[7][8]