Morfolino

A morfolino, más néven morfolinooligomer vagy foszforodiamidát-morfolino oligomer (PMO) a molekuláris biológiában a génexpresszió módosításához használt oligomertípus. Szerkezete metilénmorfolingyűrűkből foszforodiamidát csoportokkal összekapcsolt DNS-bázisokból áll. A morfolinók akadályozzák más molekulák hozzáférését az RNS bázispárosodási felszínének kis (kb. 25 bázis) szakaszához férést akadályozzák. A fordított genetika használja a génfunkció csökkentésére.

E cikkben csak a morfolino antiszensz oligomerek vannak tárgyalva, melyek nukleinsav-analógok. A morfolino elnevezés más kémiai nevekben is előfordulhatnak morfolingyűrűs vegyületekre utalva. A más morfolinszármazékokkal való összetévesztés elkerülése végett az oligomereket gyakran nagybetűvel („Morpholino”) írják a márkanevekhez hasonlóan, de ennek használata nem egységes. A morfolinooligomereket gyakran PMO-nak nevezik, különösen az orvosi irodalomban. A vivo-morfolinók és a PPMO a morfolino módosított változatai további csoportokkal a sejtekbe lépés könnyítésére.

A génknockdown egy gén expressziója csökkentésével érhető el. Fehérjekódoló gének esetén ez a megfelelő fehérje mennyiségének csökkentésével jár. A génknockdown a fehérje funkciójának megismerésére használt módszer, mely egy exon kiesését okozza a fehérjekódoló RNS-átiratból, segítve az általa kódolt fehérjerészlet megismerését vagy a fehérjeműködést is csökkentheti. E molekulákat számos modellszervezetben használták, például egerekben, zebradánióban, karmosbékákban és tengerisünökben.^[1] A morfolinók a pre-mRNS splicingját is módosíthatják^[2] vagy a miRNS érését és aktiválását is gátolhatják.^[3] A morfolinók RNS-célzását és sejtekbe adását 2016-ban kutatták folyóiratban,^[4] 2017-ben könyvben.^[5]

A morfolinók fontosak a gyógyszerészetben bizonyos patogének, például baktériumok^[6] vagy vírusok,^[7] illetve genetikai betegségek ellen.^[8] A morfolinoalapú eteplirszent gyorsított eljárásban fogadta el a US Food and Drug Administration 2016 szeptemberében bizonyos Duchenne-izomdisztrófia-okozó mutációk kezelésére,^[9] azonban a folyamatot vitatták. Más morfolinoalapú gyógyszerek, például a golodirszen, viltolarszen és a kaszimerszen 2019–2021 közt lettek elfogadva Duchenne-izomdisztrófiára.^[10][11][12]

1. ↑ (2002. március 1.) „Morpholino oligos: making sense of antisense?”. Developmental Biology 243 (2), 209–14. o. DOI:10.1006/dbio.2001.0565. PMID 11884031. 
2. ↑ (2001. július 1.) „Inhibition of zebrafish fgf8 pre-mRNA splicing with morpholino oligos: a quantifiable method for gene knockdown”. Genesis 30 (3), 154–6. o. DOI:10.1002/gene.1053. PMID 11477696. 
3. ↑ (2007. augusztus 1.) „Targeted inhibition of miRNA maturation with morpholinos reveals a role for miR-375 in pancreatic islet development”. PLOS Biology 5 (8), e203. o. DOI:10.1371/journal.pbio.0050203. PMID 17676975. PMC 1925136. 
4. ↑ (2016) „Guide for Morpholino Users: Toward Therapeutics”. J Drug Discov Develop and Deliv 3 (2), 1023. o. 
5. ↑ Morpholino Oligomers, Methods in Molecular Biology (angol nyelven). Humana Press (Springer), 284. o.. DOI: 10.1007/978-1-4939-6817-6 (2017). ISBN 978-1-4939-6815-2 
6. ↑ (2005. április 1.) „Antibacterial antisense”. Current Opinion in Molecular Therapeutics 7 (2), 109–13. o. PMID 15844617. 
7. ↑ (2007. július 1.) „In vitro resistance selection and in vivo efficacy of morpholino oligomers against West Nile virus”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 51 (7), 2470–82. o. DOI:10.1128/AAC.00069-07. PMID 17485503. PMC 1913242. 
8. ↑ (2006. október 1.) „Induced dystrophin exon skipping in human muscle explants”. Neuromuscular Disorders 16 (9–10), 583–90. o. DOI:10.1016/j.nmd.2006.05.017. PMID 16919955. 
9. ↑ Press Announcements - FDA grants accelerated approval to first drug for Duchenne muscular dystrophy. Food and Drug Administration , 2019. szeptember 10.
10. ↑ Commissioner, Office of the: FDA grants accelerated approval to first targeted treatment for rare Duchenne muscular dystrophy mutation (angol nyelven). FDA , 2019. december 12. (Hozzáférés: 2019. december 14.)
11. ↑ (2019. október 1.) „Viltolarsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy”. Drugs of Today 55 (10), 627–639. o. DOI:10.1358/dot.2019.55.10.3045038. ISSN 1699-3993. PMID 31720560. 
12. ↑ Shirley, Matt (2021. május 1.). „Casimersen: First Approval”. Drugs 81 (7), 875–879. o. DOI:10.1007/s40265-021-01512-2. ISSN 1179-1950. PMID 33861387.