Pada tanggal 22 September 2014, Amerika Serikat secara resmi melakukan intervensi dalam Perang Saudara di Suriah dengan tujuan memerangi ISIS sebagai bagian dari Operasi Inherent Resolve dalam perang internasional melawan ISIS. AS juga mendukung Pemberontak Suriah dan Pasukan Demokratik Suriah pimpinan Kurdi yang menentang ISIS dan presiden Suriah Bashar al-Assad.
Tak lama setelah dimulainya Perang Saudara Suriah pada tahun 2011, pemerintahan Obama menjatuhkan sanksi terhadap Suriah dan mendukung faksi pemberontak Tentara Pembebasan Suriah dengan secara diam-diam memberi wewenang kepada Timber Sycamore di mana Badan Intelijen Pusat (CIA) mempersenjatai dan melatih para pemberontak. Setelah pendudukan ISIS di Suriah timur pada bulan Agustus 2014, Amerika Serikat melakukan penerbangan pengawasan di Suriah untuk mengumpulkan informasi intelijen mengenai ISIS. Pada bulan September 2014, koalisi pimpinan Amerika Serikat—yang melibatkan Britania Raya, Prancis, Yordania, Turki, Kanada, Australia, dan lainnya—meluncurkan kampanye udara melawan ISIS dan Jabhat Al-Nusra di Suriah.
Serangan rudal AS di Pangkalan Udara Shayrat pada tanggal 7 April 2017 adalah pertama kalinya AS dengan sengaja menyerang pasukan pemerintah Suriah selama perang, dan menandai dimulainya serangkaian aksi militer langsung oleh pasukan AS terhadap pemerintah Suriah dan sekutunya. melalui serangan udara dan penembakan pesawat, terutama untuk membela Pasukan Demokratik Suriah atau kelompok oposisi Tentara Bebas Suriah yang berbasis di al-Tanf. Pada pertengahan Januari 2018, pemerintahan Trump mengindikasikan niatnya untuk mempertahankan kehadiran militer secara terbuka di Suriah untuk mencapai tujuan politik AS, termasuk melawan pengaruh Iran dan menggulingkan Presiden Suriah Bashar al-Assad. Namun, pada tanggal 19 Desember, Presiden Trump secara sepihak memerintahkan penarikan 2.000–2.500 pasukan darat AS di Suriah pada saat itu, yang akan selesai pada tahun 2019. Dengan meningkatnya kekhawatiran mengenai potensi kekosongan kekuasaan, AS mengumumkan pada tanggal 22 Februari 2019 bahwa alih-alih melakukan penarikan total, pasukan darurat yang terdiri dari sekitar 400 tentara AS akan tetap ditempatkan di Suriah tanpa batas waktu, dan penarikan mereka akan dilakukan secara bertahap dan berdasarkan kondisi, dan kembali lagi ke Suriah. terhadap kebijakan kehadiran militer Amerika yang terbuka di negara tersebut.
Pada tahun 2019, koalisi tersebut memperoleh hasil yang menentukan dalam intervensinya terhadap ISIS; kelompok teror kehilangan wilayah terakhirnya yang tersisa di Suriah selama pertempuran Baghuz Fawqani dan pemimpinnya Abu Bakr al-Baghdadi tewas dalam serangan pasukan khusus AS di Idlib pada Oktober 2019. Pemerintahan Trump memerintahkan semua pasukan AS untuk menarik diri dari Rojava pada awal Oktober menjelang serangan Turki ke wilayah tersebut, sebuah langkah kontroversial yang secara luas dipandang sebagai pengingkaran aliansi AS dengan SDF demi mendukung sekutu NATO, Turki. Namun, pada bulan November 2019, pasukan AS malah berpindah posisi ke Suriah timur, memperkuat kehadiran mereka di kegubernuran al-Hasakah dan Deir ez-Zor, dengan misi bawahan untuk mengamankan infrastruktur minyak dan gas yang dikuasai SDF dari pemberontakan ISIS dan pemerintah Suriah. Pada tanggal 23 November 2019, Kepala Komando Pusat AS menyatakan tidak ada "tanggal akhir" intervensi AS di Suriah.
Pada Februari 2021, ada sekitar 900 tentara AS yang beroperasi di Suriah, menurut Departemen Pertahanan AS.