Le sue principali aree di interesse sono la cronaca giudiziaria e l'attualità politica, occupandosi di questioni che spaziano dalla lotta alla mafia ai fenomeni di corruzione.[2][3] Con lo scoppio dei conflitti russo-ucraino del 2022 e israelo-palestinese del 2023, ha via via espanso il suo raggio di approfondimento saggistico e giornalistico anche all'area della geopolitica e delle relazioni internazionali[4][5][6][7].
Ha caratterizzato - dal punto di vista mediatico, giornalistico e saggistico - il periodo dell'antiberlusconismo, per molti ne è stato uno dei massimi esponenti[8], a cominciare dall'intervista da lui rilasciata sulle oscure origini del patrimonio di Berlusconi al programma Satyricon nel 2001, causando la cacciata del conduttore nell'abito del cosiddetto Editto bulgaro. Finita la stagione berlusconiana, Travaglio si dimostrò anche tra i maggiori oppositori (sempre nell'area giornalistica) del governo di Matteo Renzi, schierando il suo giornale per il No al Referendum del 2016 proposto dallo stesso Renzi, la cui sconfitta lo portò alle dimissioni.[9] Considerato vicino alle posizioni del Movimento 5 Stelle, per molti ne è l'ideologo e colui che ne detta la linea, approccio che Travaglio considera fuorviante, in quanto, a sua detta, egli si limita a certificare e promuovere ciò che ritiene giusto[10][11]. La sua influenza e quella esercitata da il Fatto Quotidiano da lui diretto sulle vicende e sul posizionamento del Movimento 5 stelle è, ad ogni modo, un aspetto che molti commentatori politici considerano incontestabile[10].