Dopo la Rivoluzione d'ottobre in Russia, negli Stati Uniti crebbe il timore per il comunismo, che produsse la cosiddetta Paura rossa (Red Scare), durata tre anni.
Poiché il Senato non ratificò il Trattato di Versailles imposto dagli Alleati agli Imperi centrali sconfitti, gli Stati Uniti siglarono trattati di pace separati con la Germania e i suoi alleati. Disillusi dall'incapacità dimostrata dalla conferenza di pace a raggiungere le mete ideali che si auguravano, i dirigenti politici statunitensi decisero di agire autonomamente in politica estera. Su questo versante gli Stati Uniti furono molto attivi durante gli anni venti, ma il rifiuto a far parte della Società delle Nazioni prefigurò l'isolazionismo degli anni trenta.
Nel 1920, un emendamento della costituzione proibì la produzione e la vendita dell'alcool. Il Proibizionismo durò fino al 1933, quando fu superato da un ulteriore emendamento.
Durante gli anni venti, gli Stati Uniti vissero un periodo di prosperità economica. Molti settori conobbero un notevole sviluppo, con l'eccezione dell'agricoltura che entrò in sofferenza per via degli alti prezzi e dell'aumento vertiginoso del valore della terra. I prezzi furono stabili e il PIL crebbe ad un tasso medio annuo del 3,2% dal 1918 al 1945. Nello stesso periodo, i salari dei dipendenti raddoppiarono, al netto dell'inflazione, della disoccupazione e di orari più brevi. Considerando 100 l'indice del 1918, il valore aumentò a 112 nel 1923, a 122 nel 1929, a 81 nel 1933 (il punto peggiore), a 116 nel 1940 e a 198 nel 1945.
La popolazione si spostò dalle zone rurali alle città, rese più vicine dalla crescita nell'uso delle automobili. A ciò conseguì un rapido sviluppo del settore edilizio, necessario per far fronte alla grande necessità di abitazioni e di opere pubbliche. Il boom stimolò il ricorso al credito, che crebbe fino ad un livello pericoloso. Anche il mercato azionario raggiunse livelli abnormi.
Il crollo di Wall Street nel 1929 e la conseguente Grande depressione spinse il governo ad intervenire per far ripartire l'economia e diminuire il numero di disoccupati. La ripresa, comunque, fu molto lenta. Il punto peggiore della Depressione si ebbe nel 1933, ma il quadro economico mostrò ben pochi progressi per tutto il decennio. L'economia ripartì e i salari reali avrebbero sorpassato i livelli precedenti alla crisi solo nei primi anni quaranta, a causa delle spese militari, enormemente aumentate con l'entrata nella Seconda guerra mondiale.
Nel 1939, il sentimento isolazionista in America si era indebolito, ma gli Stati Uniti all'inizio declinarono l'entrata in guerra, limitandosi a fornire beni ed armi al Regno Unito, alla Cina e all'Unione Sovietica. Dopo l'inatteso attacco giapponese a Pearl Harbor, gli Stati Uniti si unirono rapidamente all'alleanza Anglo-Sovietica contro il Giappone Imperiale, l'Italia Fascista e la Germania Nazista, conosciute come le Potenze dell'Asse. Pur anche con la partecipazione degli USA, ci vollero circa quattro ulteriori anni per sconfiggere la Germania ed il Giappone.