In verschillende deelgebieden van de wiskunde, zoals de wiskundige analyse, de differentiaalmeetkunde en de differentiaaltopologie, is een diffeomorfisme een onbeperkt continu differentieerbare bijectie met een eveneens onbeperkt continu differentieerbare inverse. Als men de voorwaarde verzwakt en bijecties beschouwt, die in beide richtingen slechts 1 of een eindig aantal keer continu differentieerbaar moeten zijn, spreekt men van -, respectievelijk -diffeomorfismen.
Diffeomorfismen fungeren als isomorfismen in de categorie der gladde variëteiten. Twee diffeomorfe variëteiten (variëteiten, waartussen een diffeomorfisme bestaat) worden als gelijkwaardig beschouwd. De studie van gladde variëteiten zonder aanvullende structuur, op diffeomorfisme na, heet differentiaaltopologie.
Het woord diffeomorfisme is een samentrekking van differentiaal en homeomorfisme. Elk diffeomorfisme is een homeomorfisme, maar niet omgekeerd.