Bij de aanleg volgens de oorspronkelijke route werd een gedeelte van 49 miles in Lee County (Mississippi) meegenomen op het traject dat een historische betekenis had als de allereerste verharde weg in het zuiden van de Verenigde Staten. In geheel de staat Mississippi is de weg ook een vierbaansweg gegeven dat US 45 is aangeduid als een ontsnappingsroute bij hurricane alarm.